Comenzó a escribir con 13 años, con la máquina que le regaló su madre. Tras un debut poco exitoso en Broadway y algo más de media docena de obras, su consagración como dramaturgo llegó con El zoo de cristal y Un tranvía llamado deseo. La primera era casi una autobiografía, y su protagonista, una joven insegura y delicada, un retrato de su hermana Rose, con quien mantenía una relación muy estrecha. Rose sufría esquizofrenia, y estuvo confinada en múltiples ocasiones en instituciones mentales hasta que fue sometida a una lobotomía en 1943. La intervención la dejó incapacitada, y Williams, al que no se consultó a la hora de tomar la decisión, nunca perdonó a sus padres. La imagen le traumatizó para el resto de su vida, impregnando piezas como De repente el último verano, en la que uno de los personajes se empeña en lobotomizar a su sobrina.